DOLIRHUME PRO Jour & Nuit - 16 Comprimés

ANSM - Mis à jour le : 10/06/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DOLIRHUMEPRO PARACETAMOL, PSEUDOEPHEDRINE ET DOXYLAMINE, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Comprimé jour :

Paracétamol.................................................................................................................... 500,00 mg

Chlorhydrate de pseudoéphédrine...................................................................................... 30,00 mg

Pour un comprimé oblong.

Comprimé nuit :

Paracétamol.................................................................................................................... 500,00 mg

Hydrogénosuccinate de doxylamine..................................................................................... 7,50 mg

Pour un comprimé rond.

Excipients à effet notoire : amidon de blé, lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé jour : comprimé blanc, oblong.

Comprimé nuit : comprimé blanc à blanc cassé, rond.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement au cours des rhumes de l’adulte et l’adolescent de plus de 15 ans :

· des sensations de nez bouché,

· de l’écoulement nasal clair,

· des maux de tête et/ou fièvre.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

RESERVE A L’ADULTE ET A L’ADOLESCENT DE PLUS DE 15 ANS.

Dans la journée : 1 comprimé oblong à renouveler si nécessaire au bout de 4 heures minimum, sans dépasser 3 omprimés par jour.

Le soir au coucher : 1 comprimé rond si nécessaire.

Le comprimé est à avaler tel quel avec un grand verre d’eau.

En l’absence d’amélioration au bout de 4 jours de traitement, il est nécessaire de prendre un avis médical.

Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l’intervalle entre 2 prises sera au minimum de 8 heures. La dose de paracétamol ne devra pas dépasser 3 g par jour.

Autres situations cliniques :

La dose journalière efficace la plus faible possible doit être envisagée, sans excéder 60 mg/kg/jour (sans dépasser 3 g/jour) dans les situations suivantes :

· poids < 50 kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· alcoolisme chronique,

· déshydratation,

· réserves basses en glutathion telles que par exemple malnutrition chronique, jeûne, amaigrissement récent, sujet âgé de plus de 75 ans ou de plus de 65 ans et polypathologique, hépatite virale chronique et VIH, mucoviscidose, cholémie familiale (Maladie de Gilbert).

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à l’un des constituants du produit.

· Chez l’enfant de moins de 15 ans.

· En cas d’antécédents d’accident vasculaire cérébral ou de facteurs de risque susceptibles de favoriser la survenue d’accident vasculaire cérébral, en raison de l’activité sympathomimétique alpha du vasoconstricteur.

· En cas d’hypertension artérielle sévère ou mal équilibrée par le traitement.

· En cas d’insuffisance coronarienne sévère.

· En cas de risque de glaucome par fermeture de l’angle.

· En cas de risque de rétention urinaire liée à des troubles urétro-prostatiques.

· En cas d’antécédents de convulsions.

· En cas d’insuffisance hépatocellulaire sévère en raison de la présence de paracétamol.

· En cas d’allaitement (voir rubrique 4.6).

· Chez les patients présentant une allergie au blé (autre que maladie coeliaque).

· En association avec les IMAO non sélectifs en raison du risque d’hypertension paroxystique et d’hyperthermie pouvant être fatale (voir rubrique 4.5).

· En association aux sympathomimétiques à action indirecte : vasoconstricteurs destinés à décongestionner le nez, qu’ils soient administrés par voie orale ou nasale [phényléphrine (alias néosynéphrine), pseudoéphédrine, éphédrine] ainsi que le méthylphénidate, en raison du risque de vasoconstriction et /ou de poussées hypertensives (voir rubrique 4.5).

· En association aux sympathomimétiques de type alpha : vasoconstricteurs destinés à décongestionner le nez, qu’ils soient administrés par voir orale ou nasale [étiléfrine, naphazoline, oxymétazoline, phényléphrine (alias néosynéphrine), synéphrine, tétryzoline, tuaminoheptane, tymazoline], ainsi que midodrine, en raison du risque de vasoconstriction et/ou poussées hypertensives (voir rubrique 4.5).

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

En cas de fièvre élevée ou persistante, de survenue de signes de surinfection ou de persistance des symptômes au-delà de 4 jours, une réévaluation du traitement doit être faite.

Mises en garde spéciales :

En raison de la présence de pseudoéphédrine

· Il est impératif de respecter strictement la posologie, la durée de traitement de 4 jours, les contre-indications (voir rubrique 4.8).

· Les patients doivent être informés que la survenue d’une hypertension artérielle, de tachycardie, de palpitations ou de troubles du rythme cardiaque, de nausées ou de tout signe neurologique (tels que l’apparition ou la majoration de céphalées) impose l’arrêt du traitement.

· Il est conseillé aux patients de prendre un avis médical en cas d’hypertension artérielle, d’affections cardiaques, d’hyperthyroïdie, de psychose ou de diabète.

La prise de ce médicament est déconseillée, en raison du risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives lié à son activité sympathomimétique indirecte avec les médicaments suivants (voir rubrique 4.5) :

· IMAO-A sélectifs.

· Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride ou pergolide) ou vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine ou méthysergide).

· En association avec le linézolide.

· Des troubles neurologiques à type de convulsions, d’hallucinations, de troubles du comportement, d’agitation, d’insomnie ont été décrits, plus fréquemment chez des enfants, après administration de vasoconstricteurs par voie systémique, en particulier au cours d’épisodes fébriles ou lors de surdosages.

Par conséquent, il convient notamment :

· de ne pas prescrire ce traitement en association avec des médicaments susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène tels que : dérivés terpéniques, clobutinol, substances atropiniques, anesthésiques locaux… ou en cas d’antécédents convulsifs,

· de respecter, dans tous les cas, la posologie préconisée, et d’informer le patient des risques de surdosage en cas d’association avec d’autres médicaments contenant des vasoconstricteurs.

Colite ischémique

Des cas de colite ischémique ont été rapportés avec la pseudoéphédrine. Le traitement par pseudoéphédrine doit être interrompu et un avis médical doit être demandé en cas de douleur abdominale soudaine, de rectorragie ou de tout autre symptôme de colite ischémique.

Neuropathie optique ischémique

Des cas de neuropathie optique ischémique ont été rapportés avec la pseudoéphédrine. La pseudoéphédrine doit être arrêtée en cas de perte soudaine de la vision ou de diminution de l’acuité visuelle, comme dans le cas d’un scotome.

En raison de la présence de paracétamol

Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l’absence de paracétamol dans la composition d’autres médicaments.

Chez l'adulte et l'enfant de moins de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 3 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).

Chez l’adulte et l’enfant de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).

En raison de la présence de doxylamine

L’absorption de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcool est déconseillée pendant le traitement (voir rubrique 4.5).

En cas de lever nocturne possibilité de :

· Réactions ralenties avec risque de chute,

· Sensation de vertige.

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament peut être administré en cas de maladie coeliaque. L’amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l’état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d’une maladie coeliaque.

Précautions d’emploi :

En raison de la présence de paracétamol

L’administration de paracétamol peut exceptionnellement entrainer une toxicité hépatique, même à dose thérapeutique, après un traitement de courte durée et chez des patients sans antécédent de troubles hépatiques (voir rubrique 4.8).

Le paracétamol est à utiliser avec précaution sans dépasser 3 g/jour dans les situations suivantes (voir rubrique 4.2) :

· poids < 50 kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir aussi rubrique 5.2),

· alcoolisme chronique,

· déshydratation,

· réserves basses en glutathion telles que par exemple malnutrition chronique, jeûne, amaigrissement récent, sujet âgé de plus de 75 ans ou de plus de 65 ans et polypathologique, hépatite virale chronique et VIH, mucoviscidose, cholémie familiale (Maladie de Gilbert),

· allergie à l’aspirine et/ou aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

La consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement est déconseillée.

En cas de sevrage récent d’un alcoolisme chronique, le risque d’atteinte hépatique est majoré.

En cas de découverte d'une hépatite virale aiguë, il convient d'arrêter le traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Liées à la présence de paracétamol

Interactions avec les examens paracliniques :

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode au glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l’acide urique sanguin par la méthode à l’acide phosphotungstique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux : Warfarine et autres antivitamines K (AVK) :

Risque d’augmentation de l’effet de la warfarine et des autres AVK et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours. Contrôle biologique incluant un contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de la warfarine et des autres AVK pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.

+ Les résines chélatrices :

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale, et potentiellement l’efficacité du paracétamol pris simultanément. D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle du paracétamol en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

+ Flucloxacilline

Risque d’acidose métabolique chez les patients recevant un traitement concomitant par flucloxacilline, en particulier chez les patients présentant un facteur de risque de déficit en glutathion, tel qu’une septicémie, une malnutrition, un alcoolisme chronique.

+ Médicaments hépatotoxiques

La toxicité du paracétamol peut être augmentée chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques ou par des médicaments inducteurs enzymatiques du cytochrome P450, tels que les médicaments anti-épileptiques (tels que phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, topiramate), la rifampicine ou en cas de prise concomitante d’alcool. L’induction du métabolisme entraine une production importante du métabolite hépatotoxique du paracétamol. L’hépatotoxicité se produit si la quantité de ce métabolite dépasse les capacités de liaison au gluthation

Liées à la présence de pseudoéphédrine

Associations contre-indiquées

+ IMAO non sélectifs :

Hypertension paroxystique, hyperthermie pouvant être fatale. Du fait de la durée d’action de l’IMAO, cette interaction est encore possible 15 jours après l'arrêt de l'IMAO.

+ Autres sympathomimétiques indirects (éphédrine, méthylphénidate, phényléphrine (alias néosynéphrine), pseudoéphédrine) :

Risque de vasoconstriction et/ou de crises hypertensives.

+ Sympathomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale) (étiléfrine, midodrine, naphazoline, oxymétazoline, phényléphrine, synéphrine, tétryzoline, tuaminoheptane, tymazoline) :

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

Associations déconseillées

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide) :

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide) :

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ IMAO-A sélectifs (moclobemide, toloxatone) :

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Linézolide :

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

Association faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Anesthésiques volatils halogénés :

Poussée hypertensive peropératoire.

En cas d’intervention programmée, il est préférable d’interrompre le traitement quelques jours avant l’intervention.

Liées à la présence de Doxilamine

+ Médicaments atropiniques : Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entrainer plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques, ainsi que la clozapine.

+ Médicaments hypnotiques :

Les hypnotiques actuellement prescrits sont soit des benzodiazépines et apparentés (zolpidem, zopiclone), soit des antihistaminiques H1. Outre une majoration de la sédation lorsqu’ils sont prescrits avec d’autres médicaments dépresseurs du SNC, ou en cas de consommation alcoolique, il faut prendre en compte également, pour les benzodiazépines, la possibilité de majoration de l’effet dépresseur respiratoire lorsqu’elles sont associées avec des morphinomimétiques, d’autres benzodiazépines, ou du phénobarbital, et cela notamment chez le sujet âgé.

+ Médicaments sédatifs :

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple méprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide.

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Associations déconseillées

+ Consommation d’alcool

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de la doxylamine.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

La présence de pseudoéphédrine parmi les constituants conditionne la conduite à tenir pendant la grossesse et l’allaitement.

Grossesse

Par mesure de prudence et compte tenu des puissantes propriétés vasoconstrictives de ce médicament, son utilisation est déconseillée pendant la grossesse.

Lié au paracétamol

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrent l’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Lié à la pseudoéphédrine

Il n’y a pas de données fiables de tératogenèse chez l’animal.

En clinique, les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif lié à l’utilisation de la pseudoéphédrine.

Allaitement

La pseudoéphédrine passe dans le lait maternel. Compte tenu des possibles effets cardiovasculaires et neurologiques des vasoconstricteurs, la prise de ce médicament est contre-indiquée pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l’emploi de ce médicament surtout en début de traitement.

Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcool.

4.8. Effets indésirables  

Réactions d’hypersensibilité liées à l’un des composants de ce médicament.

Liés à la présence de pseudoéphédrine

Affections cardiaques :

· palpitations,

· tachycardie,

· infarctus du myocarde.

Affections oculaires :

· crise de glaucome par fermeture de l’angle,

· fréquence indéterminée : neuropathie optique ischémique.

Affections gastro-intestinales :

· sécheresse buccale,

· nausées,

· vomissements,

· fréquence indéterminée : colite ischémique.

Affections du système nerveux :

· accidents vasculaires cérébraux hémorragiques, exceptionnellement chez des patients ayant utilisé des spécialités à base de chlorhydrate de pseudoéphédrine : ces accidents vasculaires cérébraux sont apparus lors de surdosage ou mésusage et/ou chez des patients présentant des facteurs de risques vasculaires,

· accidents vasculaires ischémiques,

· aéphalées,

· convulsions.

Affections psychiatriques

· anxiété,

· agitation,

· troubles du comportement,

· hallucinations,

· insomnie,

· symptômes maniaques tels que : insomnie, irritabilité et sautes d’humeur, surestime de soi, activité accrue ou agitation, accélération de la pensée, du flux de paroles et tendance à la distraction.

Une fièvre, un surdosage, une association médicamenteuse susceptible de diminuer le seuil épileptogène ou de favoriser un surdosage ont souvent été retrouvés et semblent prédisposer à la survenue de tels effets (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires :

· dysurie (en particulier en cas de troubles urétroprostatiques),

· rétention urinaire (en particulier en cas de troubles urétroprostatiques).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· sueurs,

· exanthème,

· prurit,

· urticaire,

· pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

Affections vasculaires :

· hypertension (poussée hypertensive).

Liés à la présence de paracétamol

Affections du système immunitaire :

Rare : réactions d’hypersensibilité à type de choc anaphylactique, œdème de Quincke. Leur survenue impose l’arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : érythème, urticaire, rash cutané ont été rapportés. Leur survenue impose l’arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.

De très rares cas d’effets indésirables cutanés graves ont été rapportés.

Fréquence indéterminée : érythème pigmenté fixe.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très exceptionnelles : thrombopénie, leucopénie et neutropénie.

Fréquence indéterminée : agranulocytose, anémie hémolytique chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate-deshydrogénase.

Affections hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée : augmentation des transaminases, atteinte hépatique cytolytique, hépatite aiguë, hépatite massive en particulier lors d’une utilisation dans une situation à risque (cf. rubrique 4.4 Précautions d’emploi).

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : syndrome de Kounis.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Fréquence indéterminée : bronchospasme (voir rubrique 4.4).

Liés à la présence de doxylamine

· Les effets anticholinergiques sont rares : éventuellement constipation, sécheresse buccale, troubles de l’accommodation et palpitations cardiaques.

· Somnolence.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Lié à la pseudoéphédrine

Le surdosage en pseudoéphédrine peut entrainer : accès hypertensif, troubles du rythme, convulsions, délire, hallucinations, agitation, troubles du comportement, insomnie, mydriase, accident vasculaire cérébral.

Lié à la doxylamine

Les premières manifestations de l’intoxication aiguë sont une somnolence et des signes de la série anticholinergique : agitation, mydriase, paralysie de l’accomodation, sécheresse de la bouche, rougeur de la face et du cou, hyperthermie et tachycardie sinusale. Délire, hallucinations et mouvements athétosiques sont plus souvent observés chez les enfants ; ils annoncent parfois la survenue de convulsions qui sont des complications rares d’intoxications massives. Même en l’absence de convulsions, l’intoxication aiguë par la doxylamine est parfois responsable d’une rhabdomyolyse qui peut se compliquer d’une insuffisance rénale aiguë. Cette atteinte musculaire n’est pas exceptionnelle, ce qui justifie son dépistage systématique par la mesure de l’activité de la créatine phosphokinase (CPK).

Le traitement est symptomatique. Lorsque la prise en charge est précoce, l’administration de charbon activé (50 g chez l'adulte1 g/kg chez l’enfant) est souhaitable.

Lié au paracétamol

Le risque d’une intoxication grave peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle fréquente), chez les patients avec une atteinte hépatique, en cas d’alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de réserves basses en glutathion telles que la malnutrition chronique (voir rubrique 4.2), le jeûne, l’amaigrissement récent, le vieillissement, les virus de l’hépatite virale chronique et du VIH, la cholémie familiale (Maladie de Gilbert). Dans ces cas, l’intoxication peut être mortelle.

Symptômes

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissant généralement dans les 24 premières heures.

Un surdosage de paracétamol peut provoquer une cytolyse hépatique susceptible d’entrainer une insuffisance hépatocellulaire, un saignement gastro-intestinal, une acidose métabolique, une encéphalopathie, un coma et un décès.

En cas de surdosage aigu, il peut être observé dans les 12 à 48 heures une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine.

Le surdosage peut également entrainer une pancréatite, une hyperamylasémie et une insuffisance rénale aiguë et une pancytopénie

Conduite d’urgence

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol. Ce dosage sera à interpréter en fonction du délai entre l’heure supposée de la prise et l’heure de prélèvement.

· Évacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l’administration, aussi précoce que possible de l’antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voie orale, si possible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES MEDICAMENTS DU RHUME EN ASSOCIATION – Code ATC : R05X.

Ce médicament associe un antalgique : le paracétamol, un antihistaminique H1, la doxylamine, et un vasoconstricteur, la pseudoéphédrine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Du paracétamol

Absorption

L’absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.

Distribution

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

Biotransformation

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P 450, est la formation d’un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d’utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l’acide mercaptopurique. En revanche, lors d’intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Élimination

L’élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %). Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie d’élimination est d’environ 2 heures.

Variations physiopathologiques

· Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l’élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.

· Sujet âgé : la capacité de conjugaison n’est pas modifiée.

De la pseudoéphédrine

Après administration par voie orale, la pseudoéphédrine est excrétée essentiellement par voie rénale sous forme inchangée (70 à 90 %). Sa demi-vie d’élimination est dépendante du pH urinaire. L’alcalinisation des urines entraîne une augmentation accrue de la réabsorption tubulaire, avec pour conséquence, un allongement de la demi-vie d’élimination de la pseudoéphédrine.

De la doxylamine

La concentration maximale (Cmax) dans le sang est obtenue en moyenne 2 heures (Tmax) après la prise du succinate de doxylamine. La demi-vie d’élimination plasmatique (T ½) est en moyenne de 10 heures. Le succinate de doxylamine est partiellement métabolisé dans le foie par déméthylation et N-acétylation.

Les différents métabolites issus de la dégradation de la molécule sont quantitativement peu importants puisque 60 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme de doxylamine inchangée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Lié au paracétamol

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellement admises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développement n’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Comprimé jour oblong :

Amidon de blé, amidon de pomme de terre pré-gélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Comprimé nuit rond :

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), amidons de maïs et de pomme de terre pré-gélatinisés, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

16 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82, AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 369 860.4 : 16 comprimés en plaquette (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Médicament non soumis à prescription médicale.

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